为了治胃溃疡,他喝下了自制的细菌汤

来源:赛先生

撰文 | 刘莹莹

责编 | 邸利会

没有征得医院伦理委员会的同意,连妻子也没告诉(她绝不会同意),33岁的马歇尔医生默默地喝下了自制的细菌汤。

细菌名叫幽门螺杆菌,是从一位胃溃疡病人提取培养而来。马歇尔希望,老天保佑,喝了细菌汤,能染上胃溃疡。

马歇尔相信,胃溃疡的病因绝不是人们一直认为的压力大、吃辣或者胃酸过多,而是因为胃黏膜上寄居着这种螺旋形的杆状细菌。

然而,别人都不信。

马歇尔的论文被拒稿,即便接受了也一直拖着不发。同行批评他,说结论太初步,不成熟;也没人信他的数据,甚至说不能重复——至于胃里发现的这种细菌,估计是污染的杂菌或是某种无害的细菌吧。

他的这一结论被广泛接受,历经了十年的时间。

2005年,当他和长期的合作者沃伦获得诺贝尔生理学与医学奖时,距离他们的第一篇文章发表,过去了23年。他们做出这一发现并终被肯定,靠的是坚韧的意志和一些些的好运气。

今天,我们知道,马歇尔喝下的细菌的确是导致胃溃疡的元凶。对于占全球人口4%的胃溃疡患者,这一喝太伟大了。

重要的会面

1951年,马歇尔出生在西澳大利亚的佩斯,在一个充满爱,氛围宽松的家庭中长大。

1975年,24岁的马歇尔从大学毕业,开始实习内科住院医的训练。那时,马歇尔在医学上并没有特别明确的目标,他对所有临床医学都感兴趣,包括老年学、肿瘤、风湿病,而且对结合临床医学的科研更感兴趣。

三年后,马歇尔开始了专业医生规培。为了在心脏和开胸手术上获得更多经验,他来到了佩斯皇家医院。

上世纪80年代,作为医生规培计划的一部分,佩斯皇家医院鼓励员工开展研究项目。1981年的下半年,30岁的马歇尔开始在医院的胃肠病科轮转。也就是在这里,他遇到了病理学家罗宾 · 沃伦(Robin Warren)博士,从此踏上了科学发现的征程。

马歇尔问他的上司,是否有胃肠病项目可以做。恰好,上司手里有一张沃伦给他的病人名单。沃伦在这些病人的胃活检中观察到了弯曲样细菌,正需要人追踪病人,看看他们到底得了什么病。

名单上的一个病人引起了马歇尔的注意。

他在住院部见过这个病人,她有严重的胃疼,但诊断不出是什么问题,当时马歇尔将她退回到了精神科,建议服用抗抑郁药物。唯一不正常的地方就是,这个病人的胃有点红,还有沃伦在胃活检上发现的细菌。

马歇尓立刻约见了沃伦,两个人在病理室第一次会面,沃伦向马歇尔展示了他见过的弯曲细菌,并解释了胃黏膜的组织病理学。

也许和后来许多日子一样平常,但那个下午,具有热情的、不受教条约束的马歇尔,和更资深的、等待探索的沃伦,仿佛命中注定,走到了一起,导致了澳大利亚医学史上,乃至是世界医学史上最重大的发现之一。

除了与沃伦的相遇,佩斯皇家医院胃肠病科人员,可以为他们提供胃病患者的标本,医院的微生物科人员,愿意为科学研究提供病人和资源。同时,灵活的胃镜检查已经成为一种广泛使用的临床程序,并为获得新的标本进行研究提供了手段。

汇集了天时、地利、人和,粘膜革兰氏阴性细菌的存在很快便被证实,但接下来的培养细菌,所有的尝试都失败了。

好运降临

此后,马歇尔投入大量时间,分离这个螺旋状细菌,试图体外培养以证实它的存在和致病可能。

由于当时认为这种细菌非常接近于弯曲菌属,所用的培养条件也是根据弯曲菌确定的。起初,常规对胃活检标本只培养两天,连续30个胃活检标本的培养均未发现细菌生长,培养皿就被扔掉了。

1982年的复活节,一个偶然性的机遇正在降临。

复活节的假期从4月9日的周五开始一直要持续到下周一。可在假期里,技术员们又正赶上医院里另外一种细菌的爆发,周六就没去处理培养皿。

复活节假期后,马歇尔和沃伦一上班就惊喜地发现,培养基上长满了许多弯曲菌样的菌落。以后的工作表明该细菌生长非常缓慢,最佳培养时间是3~5天。前面30个标本未能培养出该细菌,是因为培养皿仅孵育了两天,就被过早丢弃了。

马歇尔分离培养出来的细菌,就是现在被广泛研究的革兰氏阴性、微需氧螺形杆菌—幽门螺杆菌。

他们将发现写成了论文,并提出了胃溃疡和胃癌是由这种细菌引起的假说。这一年,马歇尔31岁,沃伦43岁。

自我人体试验

1982年末,马歇尔离开了佩斯皇家医院,去西澳大利亚的弗里曼特尔医院(Fremantle Hospital)任职。又一次,马歇尔来到了正确的位置上。

弗里曼特尔医院的工作人员,知道马歇尔在皇家珀斯医院的研究,鼓励他继续。虽然没有正式的基金,医院承担了他所有的工作费用。

在弗里曼特尔医院那两年的时间,马歇尔非常高产。他和同事们设计出了第一种有效的治疗方法,解决了抑酸剂(多年来用于治疗胃炎和消化性溃疡病)治疗胃病还会复发这个困扰临床二百年的难题。此外,他还开发了早期的胃溃疡检测。

但是,1984年注定是艰难的一年,马歇尔多次尝试感染动物模型,屡屡失败。

仅有少数人对此表示出了兴趣和支持。更加令人沮丧的是,马歇尔的大部分工作都被拒绝发表,甚至被接受的论文也被严重推迟。与此同时,批评的声音不绝于耳,很多人认为他的结论为时过早。

之所以马歇尔的发现未得到重视,甚至遭到怀疑、否定,是因为当时主流的观点认为,胃内是极酸环境,没有细菌能在动物的胃液中生存,因而胃是一个无菌器官。

与此同时,马歇尔通过实验成功治疗了多年患有胃溃疡的病人。一些患者推迟了手术,还有的患者经过两周的抗生素和铋疗程,就不再需要手术了。

马歇尔已经提出了这样的假设:这些细菌是引起消化性溃疡的原因,并且是患胃癌的重大风险。

“如果我是对的,那么溃疡病的治疗将发生革命性的变化。这种病会变得非常简单,并且可以治愈,而且会大大降低治疗成本。在我看来,为了患者的利益,这项研究必须迅速进行。这种对医学的紧迫感和沮丧感部分是由于我的性格和年龄。但是,主要原因还是现实,我急迫需要证明这一理论,以便为世界各地数百万患有溃疡的人提供治疗”,马歇尔在自传中写道。

由于对工作的负面反应越来越沮丧,马歇尔意识到必须要有动物模型,别无选择之下,他决定用幽门螺杆菌感染自己。

马歇尔本以为喝下细菌汤怎么也会等好几年才会发病。不料,仅仅三天之后,他就感到了恶心,母亲也注意到他有口臭。在第5至8天,他出现了呕吐。第8天,他进行了内窥镜检查,显示出严重的胃炎,进行活检后,还分离培养了胃里的幽门螺杆菌。第14天,他进行了第三次内窥镜检查,并开始服用抗生素。

这项自我感染的实验发表于1985年的《澳大利亚医学杂志》,是该杂志引用最多的文章之一。

十年时间说服同行

从1983年至84年,马歇尔虽然没有和沃伦继续合作研究,但是他们私下一直会面,讨论投稿的文章。马歇尔将他进行人体的实验结果分享给了沃伦,沃伦同样非常激动。

第二天一早,沃伦接到美国一位记者的电话,当被问到“您怎么知道它是一种病原体,而不是无害菌?”的常见问题时,沃伦回答说“我知道是因为马歇尓用这种菌感染了自己,差点就死了”。

与沃伦交谈的新闻记者是个小报记者,这种奇闻轶事正合他的胃口。第二天,以“豚鼠医生发现了溃疡的新疗法……及其病因”的报道便出现了。

这一奇葩的报道,又成为了改变马歇尔人生的另一个机缘。不断有美国的患者联系马歇尔,他们都读过这个故事,急于接受治疗。马歇尔可以提供帮助,事实上早在1984年,他就在美国通过代理方式治疗患者了。

更加重要的是,这篇文章被美国宝洁公司的微生物学家(Mike Manhart)关注到了,他意识到马歇尔的发现,对宝洁的巨大经济潜力。宝洁公司后来为马歇尔的大部分工作申请了专利,还帮助他获得了有关诊断程序的专利。此外,宝洁公司为马歇尔提供了资金,能够让他顺利在美国重复实验结果,推动研究。

随后,马歇尔离开了澳大利亚,前往美国。当时,他认为用不了2~3年的时间,就能使世界相信抗生素可以治愈大多数胃病。

在美国弗吉尼亚大学的十年,马歇尔扩展了他的研究,尤其是在治疗和诊断领域。

回忆那段时间,马歇尔说,“尽管许多人称我为狂热分子,但我仍然是治疗的倡导者。对于家庭来说,这段时间很艰难,尤其头几年,财务状况窘迫,但是我们过的很快乐。我不断收到接受治疗的患者的来信,这些患者从一生的痛苦和混乱中解脱了出来。”

从1990年代初,接受马歇尔观点的潮流才开始涌现。到1992年,马歇尔参加会议,获得的赞美之声,不亚于之前的批评。

1994年2月,美国国立卫生研究院在华盛顿特区召开了一次共识会议,声明指出,治疗十二指肠和胃溃疡的关键是幽门螺杆菌的检测和根除。

“我已经等了十年了,直到今天,才得以实现自己的目标,我感到宽慰和满足。几年前,我就提出了假设,并进行了检验、证明,现在它已被官方接受。”马歇尔回忆当时的心情说。

1996年,马歇尔返回澳大利亚佩斯,仍继续研究幽门螺杆菌,并在西澳大利亚大学管理一个分子生物学实验室。沃伦则一直留在澳大利亚佩斯皇家医院。在马歇尔和沃伦的发现发表后,全球范围内相关研究急剧升温,有关幽门螺杆菌的论文不计其数。

2005年,马歇尔和沃伦因在幽门螺杆菌方面的开拓性工作,被授予诺贝尔生理学与医学奖。此时,距离他们第一篇文章发表,已经过去了23年。

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